經(jīng)歷了大量的實驗探索后，廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院夏寧邵教授團隊聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院和加州大學(xué)洛杉磯分校研究團隊，找到了抵御新冠病毒及其變異株的兩株廣譜中和抗體，揭示了它們誘導(dǎo)病毒刺突蛋白解聚和S1亞基脫落的中和作用機制，為被動抗體治療和主動預(yù)防新冠提供了選擇，同時有助于設(shè)計和開發(fā)新一代的廣譜Sarbe亞屬冠狀病毒疫苗。該研究成果論文近日在線發(fā)表于《自然·通訊》。

接種新冠疫苗是控制冠狀病毒流行的重要策略，但面對日益更替的病毒變異株，疫苗突破感染病例，效力下降的情況屢屢出現(xiàn)。因此，亟須研制具有能抵御多種新冠病毒變異株的新一代新冠疫苗和廣譜中和抗體藥物。

在該研究中，采用單獨免疫(SARS-CoV-2的S蛋白)或序貫免疫(SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的S/RBD蛋白)策略，研究人員發(fā)現(xiàn)序貫免疫比單獨免疫策略可以產(chǎn)生更多交叉反應(yīng)抗體(10∶5)。

兩種策略分別從小鼠中篩選獲得了兩株對SARS-CoV-2和SARS-CoV具有交叉中和活性的單克隆抗體7D6和6D6。兩株抗體對SARS-CoV-2和SARS-CoV的刺突蛋白(S)和受體結(jié)合功能域(RBD)蛋白均具有高親和力，且對SARS-CoV-2真病毒有良好的中和能力。

高分辨率的免疫復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，兩株抗體識別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，共同區(qū)域命名為7D6/6D6表位。序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，目前流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點均位于表位之外。

通過與已發(fā)表的新冠中和抗體比較，7D6/6D6對Alpha、Beta、Gamma變異株假病毒和Beta真病毒中和能力未產(chǎn)生明顯下降，提示該抗體具有抵抗變異株的能力。

進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與S蛋白上RBD結(jié)合后會與相鄰的N端結(jié)構(gòu)域(NTD)發(fā)生碰撞。生化實驗和冷凍電鏡結(jié)果表明，7D6/6D6的結(jié)合導(dǎo)致刺突蛋白的解聚和其上S1亞基脫落，從而發(fā)揮抗病毒的中和作用。

該研究還分析了目前緊急使用的雞尾酒抗體藥物的表位，7D6/6D6表位有望進(jìn)一步擴充抗體的覆蓋范圍，同時，7D6/6D6表位可作為新一代廣譜Sarbecovirus疫苗理性設(shè)計的良好靶點。(符曉波)