作 者丨朱萍、實習(xí)生 王馨漪

編 輯丨徐旭

圖 源丨圖蟲

“目前從基因上面大概有4000-5000多種是明確定義的單基因遺傳病。

學(xué)術(shù)界一致認(rèn)可的是，包括各種隱性的、顯性的單基因遺傳病，發(fā)病率總額5%以下。”

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師蔣宇林在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時指出，單基因遺傳病是由單個基因來控制是否發(fā)病的遺傳病，分為顯性、隱性以及連鎖遺傳等類型，包括軟骨發(fā)育不全、地中海貧血、脊髓性肌萎縮癥（SMA）白化病等。

若出生后進(jìn)行診療，大多癥狀嚴(yán)重且診治困難；若進(jìn)行產(chǎn)前檢查，單基因遺傳病大多無法通過超聲、無創(chuàng)等常規(guī)產(chǎn)檢檢出，所以攜帶者篩查的重要性就凸顯出來，從檢測胎兒自身癥狀轉(zhuǎn)為篩查父母基因，從而評估胎兒患病風(fēng)險，將預(yù)防窗口前移。

蔣宇林指出，對攜帶者進(jìn)行篩查是去識別高危因素的一個重點方面。“如通過對孕前夫妻的遺傳學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)在某個基因上是碰對的，在孕期就可以去針對性去查，看是否遺傳了他們各自帶有的遺傳突變位點，若兩邊都遺傳，孩子很可能就是一個患者，這樣的方式，也是我們在孕期去針對宮內(nèi)去做排查的比較有利的手段，但只能是針對一些常見的單基因隱性遺傳病，至于顯性病這些是沒有辦法去做預(yù)測的，因為遺傳診斷是比較復(fù)雜的。”

據(jù)了解，目前攜帶者基因篩查技術(shù)已經(jīng)較為成熟，就在不久前，貝瑞基因(000710)基于ACMG（美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會）最新《指南》，并結(jié)合中國臨床需求，發(fā)布了可以篩查129個基因153種遺傳病的攜心安?擴展性攜帶者篩查（標(biāo)準(zhǔn)版），樣本檢測周期一般為實驗室收樣后15個工作日。

什么是單基因遺傳病？

單基因遺傳病是由單個基因來控制是否發(fā)病的遺傳病，分為顯性、隱性和性連鎖遺傳幾種類型。其特征是一個基因出現(xiàn)了問題或者異常而導(dǎo)致了相應(yīng)的疾病。

與之對應(yīng)的還有多基因病，指病因無法歸結(jié)到某一個具體的基因的問題，可能是環(huán)境因素引起發(fā)病。比如高血壓、糖尿病，可能是與患者運動、飲食等生活習(xí)慣有關(guān)。

單基因病的病因主要是基因變異，包括遺傳和新發(fā)突變兩種類型。

蔣宇林向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，總體來看，新發(fā)突變即變異的數(shù)量更多，但變異絕不是一個罕見的現(xiàn)象。在人類發(fā)展進(jìn)化的過程中，變異時常發(fā)生，如人類變得更強壯、更聰明、對疾病的抵抗更強或者繁殖能力更好，這些都是正向的變異；同時，人類也會發(fā)生很多負(fù)向的變異，如父母在這個疾病上均沒有突變的位點，但孩子在受精卵的形成過程中出現(xiàn)突變。甚至，如果這種變異造成的疾病不致死、仍保留生殖能力，這種變異還將遺傳給下一代。

其中，針對隱性遺傳造成的基因疾病值得關(guān)注。如果父母中只存在一個隱性基因的攜帶者，后代并不會發(fā)病，只有父母均攜帶該隱性基因時，后代才會發(fā)病。因此，隱性遺傳更加隱蔽。此外，隱性遺傳是存在預(yù)防和改善辦法的。蔣宇林指出，正是由于可以確認(rèn)夫婦是否攜帶隱性基因，醫(yī)生才可以預(yù)期發(fā)病幾率，進(jìn)行疾病干預(yù)。

蔣宇林表示，很多單基因遺傳病都是罕見病，目前有大概4000種以上明確定義的單基因遺傳病。從新生兒角度來看，比較常見的單基因病有遺傳性耳聾，還有一些代謝性疾病比如甲基丙二酸血癥、苯丙酮尿癥，神經(jīng)肌肉病比如脊髓肌萎縮癥、DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良）；在產(chǎn)前階段，醫(yī)生還會看到更多骨骼、腎臟和泌尿系統(tǒng)、心臟和顱內(nèi)心結(jié)構(gòu)發(fā)育相關(guān)的單基因病。

哪些單基因遺傳病比較嚴(yán)重？

蔣宇林指出，由于缺乏界定“嚴(yán)重”的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，沒有辦法判定哪種類型的遺傳病“更嚴(yán)重”，學(xué)術(shù)界一直存在很大爭議。而從非學(xué)術(shù)的角度來看，一般認(rèn)為早期致死的遺傳病，或者必須進(jìn)行復(fù)雜外科手術(shù)干預(yù)的遺傳病更加嚴(yán)重。同時，在遺傳病診斷領(lǐng)域，也普遍認(rèn)為神經(jīng)認(rèn)知方面的疾病比較嚴(yán)重。

單基因遺傳病能否避免？

蔣宇林向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，在胎兒期，最大的困難是如何發(fā)現(xiàn)單基因遺傳病。由于單基因無法用肉眼看見，醫(yī)生只能依靠影像學(xué)評估，關(guān)注在產(chǎn)前檢查過程中是否發(fā)現(xiàn)胎兒的結(jié)構(gòu)問題或者發(fā)育異常，比如羊水特別多、胎兒偏小等。但通過蛛絲馬跡來判斷胎兒是否存在問題，是非常困難的，對影像學(xué)醫(yī)生的能力有很高要求。因為很多遺傳病在宮內(nèi)結(jié)構(gòu)上沒有任何表現(xiàn)，醫(yī)生無法在胎兒外觀正常的情況下去關(guān)注胎兒是否出現(xiàn)問題，比如智力、語言等功能性發(fā)育是否正常。

而對于已經(jīng)生下來的孩子，遺傳病診斷遇到的最大問題是兒科醫(yī)生遺傳診斷能力的差異。“我們見了很多的孩子、家庭，都是經(jīng)過了很多波折，看了很多醫(yī)生。不同的醫(yī)院給出各種各樣的說法，最后終于遇到某個大夫、做了某個檢測，才診斷出是單基因遺傳病，再轉(zhuǎn)診到對口的機構(gòu)就診。”蔣宇林表示，許多兒科醫(yī)生對遺傳病的診斷能力較弱，無法在患者第一次就診時就指出病因。

正因為遺傳病診斷的困難性和必要性，攜帶者篩查的出現(xiàn)能夠更好地預(yù)防單基因隱性遺傳病。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者了解，不久前，貝瑞基因發(fā)布了攜心安?擴展性攜帶者篩查（標(biāo)準(zhǔn)版），針對致病基因攜帶率高的153種單基因隱性遺傳病進(jìn)行篩查，包括常染色體隱性遺傳病及X連鎖隱性遺傳病。

上述產(chǎn)品的市場容量十分巨大。具體而言，適用群體包括無表型、不良孕產(chǎn)史或遺傳病家族史的備孕期或孕早期夫婦、輔助生殖人群。而慎用的人群是高風(fēng)險人群，即建議做遺傳病診斷而非篩查的人群，比如有表型、不良孕產(chǎn)史或家族遺傳史的夫婦、妊娠發(fā)現(xiàn)胎兒B超結(jié)構(gòu)畸形等異常的夫婦。

對于產(chǎn)品是否應(yīng)該涵蓋所有涉及的單基因隱性遺傳病，貝瑞基因董事長、總經(jīng)理高揚向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，這是一個需要從實際出發(fā)逐步實現(xiàn)的問題。根據(jù)美國的ACMG《指南》，單基因隱性遺傳病基于攜帶頻率分為四個層級。第一階梯（Tier1）的疾病是中國人群里最常見、危害最大的這幾種病，最應(yīng)該防治；第二階梯（Tier2）和第三階梯（Tier3）是在指定人群里攜帶率大于1/100的和1/200的，應(yīng)該納入普通人群的攜帶列表。因此，貝瑞基因的產(chǎn)品按照《指南》要求，覆蓋了前三個層級。

ACMG指南對單基因隱性遺傳病篩查四個層級的劃分

“也有些專家認(rèn)為沒有必要篩查這么多種疾病，這種觀點是從常見疾病綜合防治的角度來建議的，希望能夠在中國人群內(nèi)普及、實現(xiàn)核心Tier1級的攜帶者篩查。但我們根據(jù)指南要求做到Tier3級，是因為攜帶率1/200已經(jīng)是較高的數(shù)值，從個體家庭角度看是比較重要的。”

高揚告訴21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者。另外，還有一些專家認(rèn)為，如果有能力，篩查應(yīng)該涵蓋所有單基因隱性遺傳病。高揚解釋，一方面，從純粹技術(shù)而言可以實現(xiàn)所有的篩查，但是從實際的臨床應(yīng)用方面可能會導(dǎo)致太多的陽性結(jié)果。另一方面，這種篩查的性價比并不高。不過在未來，相信攜帶者篩查品種會伴隨著臨床診斷的實際情況納入更多的疾病。

單基因遺傳病篩查市場有多大？有專家表示，目前沒有具體統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在美國該技術(shù)應(yīng)用較為成熟與廣泛，根據(jù)覆蓋病種不同，定價在200至1000美元左右，含在孕產(chǎn)險中，由商業(yè)保險支付。“有市場預(yù)估，英國、美國每年包含單基因遺傳病篩查、新生兒篩查等檢測項目在百萬人份級別的檢測量。”

其中單基因遺傳病篩查的對象包括所有有生育需求及懷孕中的人群。高揚也進(jìn)一步向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，所有想要寶寶的人群都是它所針對的市場，它跟基因病診斷不一樣，基因病診斷針對的市場是已經(jīng)有基因病表現(xiàn)的患者；攜帶者篩查針對的是普通的、有生育需求的人的市場，無論是自然懷孕還是通過輔助生殖的手段。

基因報告解讀仍有提升空間

基因檢測、基因解讀、基因編輯和基因治療等技術(shù)正快速發(fā)展，但蔣宇林指出，目前基因治療有針對已出生的孩子進(jìn)行開展，還沒有在宮內(nèi)進(jìn)行。雖然基因編輯技術(shù)的熱度很高，技術(shù)也在不斷發(fā)展完善，但還沒有進(jìn)入臨床階段。

“基因編輯能否逆轉(zhuǎn)基因突變是沒有定性的，還有可能引起其他基因的問題，如果貿(mào)然在胎兒身上進(jìn)行，就突破了倫理的底線。”蔣宇林向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示。

與此同時，我國基因檢測的解讀也有提升空間，可以借鑒國外好的經(jīng)驗，制定嚴(yán)格的解讀標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范數(shù)據(jù)的生產(chǎn)過程，或者引入第三方幫助對報告進(jìn)行認(rèn)證，把控質(zhì)量，從而進(jìn)一步提升解讀的準(zhǔn)確性。

另據(jù)業(yè)內(nèi)人士表示，在我國，醫(yī)療行為的執(zhí)行主體必須是醫(yī)院而不能是第三方機構(gòu)，也亟需加強醫(yī)學(xué)遺傳科的建設(shè)，尤其是提升核心公立醫(yī)院的能力，從而廣泛影響到整個醫(yī)療系統(tǒng)，實現(xiàn)“基層醫(yī)院可識別，上級醫(yī)院可篩查，核心醫(yī)院可診斷”的網(wǎng)絡(luò)化目標(biāo)。

除此之外，基因解讀本身的難度也較大，對分析人員的能力要求極高。如果一個分析人員有豐富的分析經(jīng)驗，對臨床疾病和數(shù)據(jù)庫的使用很熟悉，那么其解讀會更全面準(zhǔn)確。蔣宇林指出：“基因解讀依賴于分析人員投入的時間和精力，閱讀1篇、100篇和1000篇文獻(xiàn)的效果是不同的，影響到分析人員搜集到信息的廣度，進(jìn)而影響到解讀的質(zhì)量。”

為了節(jié)約成本和時間，很多實驗室會選擇借助AI技術(shù)初篩，提高效率。但是，自動化初篩也會存在一些問題，比如遺漏一些遺傳病的可能性，比對分析做得不夠充分等。因此，蔣宇林表示，在基因解讀上，需要合理運用人類的專業(yè)經(jīng)驗和AI技術(shù)，才能進(jìn)一步提高基因解讀的準(zhǔn)確性。

本期編輯 劉巷 實習(xí)生 林曦瑩

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