9月21日23點，《自然》雜志以長文形式，發表了我國科學家的一項最新科研成果，該研究解析了大豆疫霉菌幾丁質合成酶的冷凍電鏡結構，首次揭示了幾丁質生物合成的完整過程，突破了過去50年來未曾突破的難題，為未來研發安全高效的生物農藥，提供了廣闊的基礎。研究由中國農業科學院楊青教授團隊及其合作者完成。

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幾丁質的分布與合成。中國農科院供圖

幾丁質，古老而新穎的神奇物質

幾丁質俗稱甲殼素，是地球上含量最豐富的氨基聚糖。幾丁質廣泛存在于真菌、節肢動物、軟體動物、環節動物、腔腸動物和原生動物等不同種類的生物中，蝦、蟹、昆蟲和其他節肢動物的外殼，主要成分就是幾丁質，一些真菌的細胞壁中，也大量含有幾丁質。

可以說，幾丁質是這些真菌、動物安身立命的根基之一，它們出現在自然界的時間，要以億年為單位來計算。但人類認識它的時間卻很短，十九世紀初，科學家才真正發現幾丁質的存在，并在很短的時間里，從甲殼動物外殼中提取到了這種物質。

在不斷的研究中，科學家們發現，幾丁質其實是一種由N-乙酰氨基葡萄糖構成的天然生物高分子，真菌、節肢動物等可以在體內自動合成該物質，這對它們的生存和繁衍至關重要。

兩個世紀以來，這種發現于古老生物中的物質，已經得到了廣泛的應用，如在工業生產中，可以做布料、染料、紙張和水處理等，在醫療中，可以做隱形眼鏡、人工皮膚、縫合線、人工血管等，在化妝領域，可以做美容劑、保濕劑等。

不過，由于缺乏對生物合成幾丁質的機理認識，大量使用的幾丁質，在很長時間里，主要從蝦蟹等各種生物中提取，而難以人工合成甚至定制。

“盡管幾丁質存在于各種不同的生命形式中，幾丁質生物合成機制在進化上是保守的。這個工作是創新的，無疑具有廣泛的影響力”。一位論文匿名評審表示。

殺蟲劑，安全優質的綠色農藥

在農業生產中，干擾幾丁質合成的活性小分子是最安全的綠色殺蟲劑、殺菌劑之一。

楊青介紹，幾丁質是許多農業害蟲、病菌體內不可或缺的生物組成部分，而生物合成幾丁質的過程中，合成酶發揮著關鍵作用，假如可以通過人工手段，抑制合成酶的作用，即可打斷生物合成幾丁質的過程，從而讓缺乏幾丁質的害蟲、真菌死亡?？梢哉f，幾丁質合成酶，既是殺蟲劑的靶標，又是殺菌劑的靶標，在農藥領域的應用前景極為廣泛。

同時，由于植物和哺乳動物體內不存在幾丁質，可以抑制幾丁質合成酶的農藥，對植物和人類無害，是安全且高效的綠色農藥。

從上世紀七十年代起，人們就陸續開發了能抑制幾丁質合成的活性小分子化合物，這些化合物作為殺菌劑和殺蟲劑，已經表現出極大的應用和市場前景。楊青介紹，如1976年拜耳公司發現的尼克霉素對馬鈴薯疫霉、同絲水霉、煙曲霉等多種農業病原菌，表現出良好的殺菌活性，并且作為人用的抗真菌藥物，已經進入II期臨床試驗。1978年人工合成的苯甲酰脲類化合物，可以有效阻止昆蟲的幾丁質合成，目前該類化合物農藥占據殺蟲劑市場的3%，年銷售達到4.41億美元。

在過去五十年中，全球各國都投入了大量的人力、物力和熱情，試圖研發出更多種類和更加高效的靶向幾丁質合成酶的綠色農藥，但實際上，這些研究卻始終進展緩慢。“其中一個重要原因，是缺乏準確的幾丁質合成酶的三維結構信息，幾丁質合成酶的結構-功能關系不明確，這嚴重阻礙了針對該酶設計新的農藥品種。”

三段式，揭示幾丁質合成路徑

在中國，對幾丁質的研究也一直在進行。大約十五年前，楊青和她的團隊就開始進行幾丁質生物學的研究，想要從中找到幾丁質合成的機理。

楊青介紹，在研究中，團隊選取了大豆疫霉菌的幾丁質合成酶，以這種名為PsChs1的幾丁質合成酶為對象，通過前沿生物學技術包括冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等，解析了4個不同催化反應狀態PsChs1的三維結構，揭示了幾丁質合成酶實現幾丁質生物合成的三個重要過程。

“這個過程主要有三個階段，第一個階段，幾丁質合成酶將供體底物上的糖基轉移到受體幾丁質糖鏈上。第二階段，新生成的幾丁質糖鏈通過細胞膜上的‘跨膜轉運’通道釋放到細胞外。第三階段，釋放的幾丁質鏈自發組裝成幾丁質納米纖維。”楊青說。

這是第一次從原子水平上向人們展示了一個有方向性的、多步驟偶聯的幾丁質生物合成過程。

事實上，這一過程的發現極為困難，十五年的研究歷程中，絕大部分時間都被用在反復的實驗中。

在弄清楚幾丁質合成過程后，楊青團隊進一步嘗試發現活性小分子是如何起作用的，楊青介紹，團隊以活性小分子尼克霉素為研究對象，闡釋了其抑制幾丁質生物合成的機制?！霸诹私鈳锥≠|合成的機制后，我們就更容易了解到，一些可以抑制幾丁質合成的活性小分子，究竟是在哪個環節、通過怎樣的機制起作用的。”她說。

新靶標，環境友好型農藥夢想

中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出，楊青教授的研究成果，突破了幾丁質農藥領域近50年的發展瓶頸，通過在原子尺度上對幾丁質合成酶與底物、產物和抑制劑的結合模式的分析，為人類數十年以來未能實現的生態環境友好農藥的夢想提供了實現的舞臺，即基于幾丁質合成酶的結構精準設計綠色農藥。

農藥是現代農業生產的重要生產資料，也是保障產量和品質的基礎之一。在中國，農藥的使用，每年可以減少約1000億元的直接經濟損失。在全球，每年的農藥市場規模，都在600億美元以上。

與此同時，農藥毒性產生的副作用，以及病蟲害的抗藥性，也使得農藥的使用面臨著嚴峻的挑戰，楊青介紹，“加速研發安全、新作用機制的農藥是有效解決途徑，其科學問題的核心在于農藥分子靶標，即病蟲害體內與農藥分子結合、從而使農藥分子發揮藥效的生物大分子。這些生物大分子，主要是在病蟲害生長發育過程中不可或缺的蛋白質、酶、多肽和核酸等。目前全球廣泛使用的殺蟲劑中70%的品種只針對5個分子靶標，廣泛使用的殺菌劑中60%的品種只針對3個靶標。長期使用針對單一靶標的農藥很容易使病蟲害產生高的抗藥性，最終導致農藥無法控制病蟲害種群而出現病蟲害爆發頻發的災害，這也是全球農業病蟲害防控所面臨的重大問題?！?/p>

幾丁質合成酶結構的發現，為生物農藥提供了新的靶標。中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出，在今天，對于綠色農藥分子靶標的開發和利用已經成為國家的重大需求，一個新的靶標不僅可以催生出幾十甚至上百種農藥品種，也能極大緩解已有農藥品種的抗藥性問題。幾丁質合成酶的三維結構，無疑是一個公認的綠色的農藥分子靶標。

里程碑，全球農藥研究基礎性進展

“這一成果具有里程碑的意義，是全球農藥創新研究與開發近幾十年來最重要的基礎性進展之一。標志著中國農藥研發水平提升到了基礎理論原始創新的高度?！卞X旭紅說。

可以抑制幾丁質合成的生物農藥究竟有何前景？以該研究所選取的大豆疫霉菌為例，這是全球大豆生產中普遍的病害來源之一，是引起大豆根莖腐爛的主要病原體，每年造成超過10億美元的經濟損失。

馬鈴薯疫霉也是如此，它是馬鈴薯晚疫病的病原體，十九世紀中期，由馬鈴薯晚疫病引發的愛爾蘭大饑荒，曾經使上百萬人餓死，在今天，它依然是馬鈴薯生產中最重要的病害之一。

“如果我們研發出相關的活性小分子農藥，可以更有效地抑制大豆疫霉菌、馬鈴薯疫霉的幾丁質合成，那將有助于保障大豆、馬鈴薯等重要農作物品種的安全生產?！睏钋嗾f。

據了解，該研究得到國家自然科學基金重點項目、國際(地區)合作與交流項目、中國農業科學院農業科技創新工程、深圳市科技計劃項目及深圳市大鵬新區科技創新與產業發展專項資金等項目的資助。中國農業科學院植物保護研究所為論文的第一完成單位，植保所陳威副研究員、北京工業大學曹鵬教授和大連理工大學劉元盛博士為本文共同第一作者，植保所楊青教授和中國科學院高能物理所龔勇研究員為共同通訊作者。中國農業科學院深圳基因組研究所于愛玲博士后、陳磊博士后，大連理工大學王棟博士，天津大學尉遲之光教授、Rajamanikandan Sundarraj博士后，以及德國錫根大學Hans Merzendorfer教授也參與了本文的研究。

新京報記者 周懷宗

編輯 唐崢 校對 趙琳

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