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2018年創(chuàng)辦深圳厚存納米藥業(yè)有限公司（下稱“厚存納米”）時(shí)，張龍貴沒有料想到，2年后mRNA行業(yè)會因?yàn)橐粓鋈虼罅餍胁《l(fā)生巨變。
厚存納米是國內(nèi)較早專注于mRNA藥物遞送的初創(chuàng)企業(yè)，公司的遞送技術(shù)主要應(yīng)用于預(yù)防型疫苗、治療型腫瘤疫苗、蛋白替代療法等方向。創(chuàng)始人張龍貴博士對時(shí)代財(cái)經(jīng)回憶稱，在厚存納米創(chuàng)辦之初，幾乎沒有投資者看好這個(gè)賽道，突如其來的新冠肺炎疫情成為了mRNA行業(yè)命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
隨著兩款mRNA新冠疫苗的快速問世，2021年，各路資本和優(yōu)秀人才蜂擁而至，使該領(lǐng)域的同質(zhì)化競爭異常激烈。“隨著國內(nèi)外許多采用LNP遞送技術(shù)的研發(fā)管線先后下架，一定程度上說明LNP劑量毒性并不適應(yīng)于需大量給藥或長期給藥的適應(yīng)癥，這也意味著mRNA領(lǐng)域的遞送問題會是接下來整個(gè)行業(yè)競爭的焦點(diǎn)。”張龍貴對時(shí)代財(cái)經(jīng)說。
今年10月中旬，德國生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人薩欣（?ahin）和圖雷利（Türeci）夫婦的一番言論，為火熱的mRNA賽道再添一把火。他們在接受BBC采訪時(shí)稱，BioTech在mRNA技術(shù)上已經(jīng)取得重大突破，mRNA癌癥疫苗可能會在2030年前上市。
盡管多位受訪人士均對時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，mRNA癌癥疫苗要成功問世并非易事，但其或許是mRNA行業(yè)競爭的下一片熱土，相關(guān)企業(yè)早已提前布局。
截至2022年3月31日，全球共有56個(gè)mRNA藥物進(jìn)入臨床研究階段，主要集中于疫苗領(lǐng)域。智慧芽全球新藥情報(bào)庫Pharmsnap數(shù)據(jù)平臺顯示，在mRNA癌癥疫苗領(lǐng)域，BioNTech和美國知名生物制藥公司Moderna（莫德納）依然是走在最前沿的兩家企業(yè)，結(jié)直腸癌、黑色素瘤等在研適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入臨床2期研究階段。
“短期內(nèi)腫瘤疫苗大概率成為mRNA領(lǐng)域的主要研究方向，一定程度上還是由于LNP的劑量毒性問題，但mRNA的未來一定不會局限于腫瘤領(lǐng)域。”張龍貴對時(shí)代財(cái)經(jīng)說。
mRNA或是癌癥新克星
mRNA，全稱為信使核糖核酸，系通過“翻譯”指導(dǎo)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，又被稱為“萬能鑰匙”。民生證券研報(bào)指出，mRNA藥物基本原理是將已修飾的mRNA模板注射到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在胞內(nèi)產(chǎn)生對應(yīng)蛋白產(chǎn)物，分泌至胞外后可以刺激人體的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。該免疫反應(yīng)主要通過在mRAN的編碼序列中引入分泌信號實(shí)現(xiàn)，常規(guī)的蛋白無法引起類似反應(yīng)。
從理論上說，mRNA可以表達(dá)任何蛋白質(zhì)，這意味著，其具備治療所有基于蛋白質(zhì)的疾病的可能性，其中也包括癌癥。近年來，蛋白質(zhì)圖譜已經(jīng)成為癌癥研究的熱門方向之一。
根據(jù)中泰證券研報(bào)，目前mRNA可應(yīng)用于傳染病預(yù)防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可分為三大類，分別為預(yù)防型疫苗、治療型疫苗、治療型藥物。而目前，mRNA癌癥疫苗的研究方向仍是以治療型疫苗為主。
張龍貴向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，目前通常所說的腫瘤疫苗，實(shí)際上是治療型腫瘤疫苗，與通過免疫提前預(yù)防能引起腫瘤疾病的病毒的預(yù)防型疫苗不一樣，是給腫瘤患者使用的。比如BioNTech公司正在開發(fā)的BNT113是一種編碼兩種癌蛋白E6和E7的mRNA癌癥疫苗，這兩種癌蛋白常在HPV16+實(shí)體癌中發(fā)現(xiàn)，旨在引發(fā)HPV16+頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者強(qiáng)烈而精確的免疫反應(yīng)。
腫瘤疫苗通常會與其他療法協(xié)同治療癌癥，而預(yù)防型疫苗是給正常健康人群接種的，比如默沙東近期宣布已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，將適用年齡擴(kuò)大至9歲至45歲的九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（俗稱“九價(jià)HPV疫苗”）。它是一款預(yù)防型疫苗，其針對的抗原是引發(fā)癌癥的相關(guān)病毒抗原，而并非直接針對癌細(xì)胞表達(dá)的抗原。
“我們上面提到過具有較高通用性的、針對腫瘤相關(guān)抗原的疫苗，它或許具有一定的‘預(yù)防性’疫苗潛力，但實(shí)際情況是，腫瘤患者在確診前并不能明確知道是否會患上具有某種確定抗原的癌癥；即便是同一類型的腫瘤，不同患者之間的腫瘤抗原差異性也較大。”張龍貴說，“正是由于這些原因和現(xiàn)實(shí)困難，一款通用于多種腫瘤、不同患者的預(yù)防型疫苗在現(xiàn)階段的研究報(bào)道較少。
專注于mRNA藥物研發(fā)的臨床期創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司艾博生物方面也向時(shí)代財(cái)經(jīng)分析指出，腫瘤疫苗往往是通過靶向一些突變型腫瘤抗原，進(jìn)而引起抗原特異性免疫反應(yīng)達(dá)到治療的目的，但由于腫瘤的發(fā)生十分復(fù)雜，且存在巨大差異性，因此現(xiàn)階段很難研發(fā)一種能夠覆蓋龐大數(shù)量腫瘤抗原的預(yù)防型腫瘤疫苗。目前主要通過鑒別已經(jīng)形成的腫瘤中含有的腫瘤抗原，針對性地制備mRNA腫瘤疫苗，用于治療。
根據(jù)抗原的選擇，現(xiàn)階段臨床上用于腫瘤治療的mRNA制劑主要有兩類，一是mRNA腫瘤疫苗；二是利用mRNA編碼腫瘤免疫治療相關(guān)蛋白（例如抗體）。厚存納米藥學(xué)部負(fù)責(zé)人李楚欣博士告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，其中，mRNA腫瘤疫苗又可以分為兩類，一種是針對表達(dá)相對廣泛的腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs），具有較高通用性和普適性的mRNA疫苗，另一種是通過對患者的腫瘤組織活檢取樣、測序分析，針對不同病人個(gè)體腫瘤新抗原（neo-antigens）設(shè)計(jì)的個(gè)性化mRNA疫苗。
“這兩種mRNA疫苗的基本原理是，利用mRNA編碼目標(biāo)腫瘤抗原，實(shí)現(xiàn)在病人體內(nèi)合成相應(yīng)抗原，刺激病人身體的免疫細(xì)胞對目標(biāo)腫瘤抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而攻擊、消除腫瘤細(xì)胞。”李楚欣解釋稱。
重心重回腫瘤賽道
張龍貴指出，基于已明確抗原的腫瘤患者，治療型疫苗可以激發(fā)起機(jī)體的腫瘤特異性免疫力，有望抑制腫瘤生長、延長生存期，在腫瘤治療領(lǐng)域有著同樣重要的意義。
實(shí)際上，科學(xué)家們早已意識到mRNA技術(shù)在治療癌癥方面的潛力。在新冠肺炎疫情出現(xiàn)之前，癌癥一直是mRNA最熱門的研究方向。據(jù)未來智庫統(tǒng)計(jì)，在2020年之前，大部分關(guān)于mRNA疫苗臨床試驗(yàn)所針對的適應(yīng)癥都是癌癥，但從2020年開始，關(guān)于傳染病的mRNA疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)量激增。
民生證券統(tǒng)計(jì)指出，免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫是目前的研究熱點(diǎn)。截至2022年4月，國際mRNA三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac已上市和在研管線共計(jì)43條，其中免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫治療分別為19條和14條。
隨著新冠疫苗市場需求的變化，mRNA企業(yè)也選擇將更多的精力投入到癌癥等其他領(lǐng)域的探索上。
張龍貴認(rèn)為，mRNA領(lǐng)域的研發(fā)重心會逐漸從新冠疫苗轉(zhuǎn)移到其他領(lǐng)域上來。“國外對新冠疫苗的研發(fā)基本上已經(jīng)飽和，我猜測這也是為什么BioNTech創(chuàng)始人在這個(gè)時(shí)間接受BBC采訪并且談?wù)搈RNA癌癥疫苗的原因。大家會逐漸回歸到正常的藥物研發(fā)節(jié)奏，腫瘤疫苗就是其中一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。”
2022年10月13日，Moderna宣布與知名制藥企業(yè)默沙東合作，雙方聯(lián)合開發(fā)并銷售基于mRNA技術(shù)的個(gè)性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940，并將其與默沙東的明星藥物PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，用于治療高危黑色素瘤患者。目前，該疫苗的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)2期，Moderna和默沙東預(yù)計(jì)會在今年第四季度公布該項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)。
在國內(nèi)，mRNA企業(yè)基本上也都在腫瘤治療領(lǐng)域有所布局。
2022年6月24日，嘉和生物（06998.HK）公告稱，已經(jīng)與艾博生物訂立合作開發(fā)協(xié)議，嘉和生物的生物抗體開發(fā)平臺將與艾博生物的mRNA技術(shù)平臺結(jié)合，共同研發(fā)用于腫瘤治療的mRNA藥物。
艾博生物方面對時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，上述的腫瘤mRNA藥物尚處于臨床前概念驗(yàn)證階段，目前艾博生物與多家國內(nèi)生物技術(shù)公司正進(jìn)行藥物開發(fā)合作，在腫瘤領(lǐng)域布局主要包括腫瘤疫苗藥物、體內(nèi)蛋白替代藥物、細(xì)胞治療藥物等。“未來在腫瘤領(lǐng)域，我們會繼續(xù)和各類生物制藥企業(yè)展開不同形式的合作形式，包括合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)、聯(lián)合治療，共同推進(jìn)以mRNA技術(shù)開發(fā)腫瘤藥物產(chǎn)品的進(jìn)程。”
另外，由斯微生物研發(fā)的編碼新生抗原mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗已經(jīng)在澳大利亞獲得正式倫理批件，進(jìn)入海外注冊臨床1期階段。
癌癥疫苗仍有“攔路虎”
雖然以疫苗產(chǎn)品而聞名，但mRNA技術(shù)的未來遠(yuǎn)不止于此。
mRNA技術(shù)的核心原理是4種堿基AUCG不同的排列序列，通過不同的堿基排列就能決定蛋白質(zhì)中分子的氨基酸排列，從而表達(dá)出不同的蛋白質(zhì)，支持不同的人體技能的運(yùn)轉(zhuǎn)，對抗不同的疾病。
“這個(gè)原理與電腦編程類似，mRNA領(lǐng)域有一句話形容這項(xiàng)技術(shù)是‘hacking the software of life’，只要掌握了這個(gè)開發(fā)技術(shù)，就可以開發(fā)任何程序，開發(fā)任何mRNA藥物或疫苗。”艾博生物方面稱。
正是基于這樣的特點(diǎn)，mRNA才被視為是生物行業(yè)顛覆性的技術(shù)，吸引了科學(xué)家為之投入精力研發(fā)，也吸引了眾多資本孜孜不倦地描繪它未來可能會創(chuàng)造的神話。
藥融圈統(tǒng)計(jì)指出，2021年全年，我國核酸藥物領(lǐng)域融資事件達(dá)到29起，較2020年增加17起，投融資金額達(dá)到129.12億元，較2020年增加82.56億元，2021-2022年初，我國已經(jīng)有22家核酸藥物企業(yè)完成融資。其中，艾博生物在2021年完成了3輪融資，合計(jì)融資金額接近80億元。
在資本的加持下，近兩年來，mRNA疫苗的開發(fā)速度大幅提升。西南證券(600369)研報(bào)指出，mRNA疫苗平均研發(fā)周期為0.8年~1.5年，整體的商業(yè)化進(jìn)程較傳統(tǒng)路徑快10倍，預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模可達(dá)326億美元。
盡管如此，mRNA癌癥疫苗要成功問世，并非易事。
艾博生物方面對時(shí)代財(cái)經(jīng)分析稱，癌癥疫苗研發(fā)的難點(diǎn)主要集中在兩個(gè)方面，分別是腫瘤的多樣性和藥物技術(shù)有待完善。腫瘤的異質(zhì)性是其難治的一大原因，因?yàn)槟[瘤并不是完全由同一種細(xì)胞組成，單一藥物想要清除所有腫瘤細(xì)胞非常困難。其次，不同于傳染病疫苗，癌癥疫苗要面對的是人體自身的細(xì)胞，不同個(gè)體的免疫系統(tǒng)存在差別，要篩選一個(gè)對大部分腫瘤病人都有效的腫瘤疫苗非常困難，這也是以往的腫瘤疫苗無法成功的重要原因。
“人體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對較短，學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界對腫瘤免疫的機(jī)制免疫還沒有完全了解，包括免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制、如何評價(jià)腫瘤疫苗的有效性、如何預(yù)判腫瘤疫苗的安全性等，目前還沒有成熟的解決方案，這也為藥物的開發(fā)帶來了很大的困難及不確定性。”艾博生物方面表示。
