近期從西湖大學(xué)獲悉，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶亮團(tuán)隊(duì)與施一公團(tuán)隊(duì)合作，在《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表最新研究成果，首次揭示了超毒力分支艱難梭菌毒素B的腸道上皮受體——TFPI蛋白。這意味著，他們發(fā)現(xiàn)了艱難梭菌毒素B入侵人體的“新大門”。
“艱難梭菌是一種厭氧的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，因?yàn)榉蛛x培養(yǎng)比較困難，所以得名‘艱難’。”陶亮說(shuō)，艱難梭菌是一種造成醫(yī)院和社區(qū)感染腹瀉及腸炎的重要病原體，近年來(lái)在全球各地造成了一系列爆發(fā)性感染，被美國(guó)疾病預(yù)防控制中心列為最高級(jí)別威脅的耐藥病菌。
陶亮介紹，過(guò)往研究表明，艱難梭菌有5個(gè)主要的進(jìn)化分支，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其中Ⅱ型分支由于其強(qiáng)致病性，又被稱為“超毒力分支”。艱難梭菌會(huì)產(chǎn)生3種毒素：毒素A、毒素B和二元毒素。其中，毒素B(TcdB)是艱難梭菌致病的關(guān)鍵“武器”，而不同分支產(chǎn)生的毒素B，則又分屬不同的亞型，如TcdB1、TcdB2等。
此前，陶亮團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TcdB1、TcdB3、TcdB5重要的宿主細(xì)胞受體——FZD蛋白。但艱難梭菌超毒力分支毒素B的兩種亞型TcdB2和TcdB4，均不識(shí)別FZD蛋白。他們猜測(cè)，一定存在“另一扇門”，即某種未知受體介導(dǎo)變體的毒素B入侵細(xì)胞。
通過(guò)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)排查分析，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)名為組織因子途徑抑制因子(TFPI)的蛋白，認(rèn)為它很可能是這兩種毒素B亞型進(jìn)入細(xì)胞的“另一扇門”。
陶亮介紹，為了驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并進(jìn)行了各種不同類型的實(shí)驗(yàn)。包括敲除TFPI這扇“大門”，看TcdB4能否闖入細(xì)胞;利用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)，從分子水平直接觀察毒素和受體的結(jié)合;構(gòu)建“TFPI誘餌”誘捕毒素，看能否保護(hù)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不受傷害。
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證實(shí)TFPI是艱難梭菌超毒力分支的TcdB在腸道上皮中的受體，更預(yù)示了TFPI作為中和蛋白在防治超毒力艱難梭菌感染中的潛在應(yīng)用價(jià)值。(劉園園)
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