出品：新浪財經上市公司研究院
作者：肖恩
12月18日，武漢海特生物(300683)制藥股份有限公司（下稱“海特生物”）公告稱，公司申報的注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（“CPT”）上市許可申請，于17日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理，適應癥為治療復發難治的多發性骨髓瘤（R/R MM）。
（資料來源：國家藥品監督管理局藥審中心CDE）
消息一出，次日海特生物股價便漲停，對于深處金路捷調出醫保后業績增長乏力困局的海特生物來說，尋找新的增長點是當務之急。但CPT真的就是海特生物的救命稻草嗎？至少在強手如林的R/R MM領域要有所作為或并不容易。
仍未走出金路捷調出醫保的陰霾
海特生物成立于1992年，屬于早一批成立的醫藥公司，但由于多年“躺贏”在注射用鼠神經生長因子（下稱：金路捷）上，以至于起了個大早、卻趕了個晚集，至今創新能力較為單薄。
招股書及公司財報顯示，2013-2017年海特生物的營收全是由金路捷貢獻，且呈現出穩步上升的態勢。期間公司的營收及歸母凈利潤分別實現了29.4%、26.3%的復合增長，因此公司在2017年也順利登陸創業板。背后的邏輯是當時的金路捷與舒泰神(300204)的蘇肽生、未名醫藥(002581)的恩經復、麗珠醫藥的麗康樂，作為國內鼠神經生長因子的四大龍頭，充分享受了當時粗放的用藥監管期，2011-2016年市場規模在5年時間里擴張了近8倍，年均復合增長率高達49.4%。
（資料來源：招股書、歷年財報）
鼠神經生長因子是能夠直接作用于神經生長和修復的藥物，而其他神經營養劑多為改善神經環境類藥物，在臨床上如人血白蛋白一樣被認為屬于輔助用藥而被廣泛應用，有“萬金油神藥”之稱，但卻因療效不明確而備受爭議。鼠神經生長因子也算是國內特有品種了，毛利潤非常高，堪稱中國神話。
但這種“萬金油神藥”的定位在2017年迎來了質變。
2017年版醫保目錄對鼠神經生長因子的醫保支付做出了限制，僅限于“創傷性視覺神經損傷和正已烷中毒”，政策一出，金路捷的銷售在2017、2018年明顯萎靡。而在2019年，衛健委公布了第一批國家重點監控合理用藥目錄，其中就包括鼠神經生長因子，且在同年8月被調出國家醫保，變為自費藥。以至于海特生物的金路捷銷售額在2020年僅剩下1.61億元，不僅是金路捷，其他三家同樣下滑嚴重。
面對業績持續下滑，基礎薄弱臨時起意抓創新已是遠水救不了近火，甚至到2020年底公司的在研產品多為普通的化學仿制藥，且多數還在藥學研究階段。因此，海特生物想到了上市募資搞并購，這是撐起業績最快的方法。
2015年投資參股北京沙東，正式切入抗癌創新藥研發領域。
2018年收購珠海海泰生物75%的股權，布局體外診斷業務。
2018年9月再收購天津漢康醫藥100%股權，進軍CRO&CDMO板塊。
2020年收購廈門蔚嘉制藥67%股權，布局蛋白酶抑制劑抗病毒藥物領域。
（資料來源：公司官網）
截止2020年，除去金路捷外，創收、或被市場期待的均是直到2015年后陸續收購北京沙東、天津漢康醫藥，廈門蔚嘉制藥。并表帶來的新增收入并未能抵消金路捷的頹勢，2020年全年僅實現5.24億元，為2014年來的新低。
頻繁并購也給賬面帶來了3.16億元的商譽，這相當于公司過去4-5年的凈利潤之和。但收購并不是一帆風順，由于業務開展不及預期，海特生物對珠海海泰進行了商譽減值1215萬元。
對于目前的海特生物來說，最大的故事就是近期NDA受理的“CPT”。
CPT進度太慢 上市或要到2023年
CPT是一種注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的環化變構體。TRAIL屬于TNF超家族成員之一，通過與細胞膜上的死亡受體DR-4、DR-5結合，進一步激活下游信號通路，最終導致癌細胞的凋亡。海特生物稱在環化變構后，CPT與受體結合能力更強，半衰期更長，抗腫瘤活性更高。
（資料來源：萬聯證券、網絡）
III期CPT-MM301試驗數據顯示，在中國36家中心的417名既往接受過2種及以上方案治療的R/R MM患者中，“CPT+沙利度胺+地塞米松 ”與“安慰劑+沙利度胺+地塞米松”的主要終點：顯著延長患者mPFS（5.5個月 vs． 3.1個月），疾病進展或死亡的風險降低38.1%。關鍵次要終點：包括ORR（30.4% vs． 13.7%，P=0.0002）和OS（中位數21.8 vs． 17.0個月，P=0.0166），也顯著提高試驗組中位OS， 死亡風險降低約27.7%。
臨床數據表明，CPT聯合TD顯著延長PFS和OS，提高ORR，且耐受性良好，不良事件均為輕度、一過性、可逆性事件。CPT確有望成為首個靶向死亡受體4/5的人體抗骨髓瘤藥物。
海特生物董事長陳亞曾表示，如果CPT成功，可再造一個海特。海特目前持股北京沙東39%股權，按協議在北京沙東獲得生產批件及上市后兩年內兩個時間節點持股比例將達到80%以上。此外，目前海特已有CPT試生產線，管理層似乎對CPT的市場前景非?？春?。
但在強手如林的R/R MM領域，海特生物的動作太慢了。
自從2005年獲得一、二期臨床批件整整過去15年，CPT的臨床數據可謂是珊珊來遲，而距離2020年6月15日公布3期數據以來， CPT的NDA申請近期才終于被NMPA受理。提交新藥注冊申報材料后，還需經歷技術審評、臨床試驗數據現場核查、生產現場檢查等程序，這其中還存在來回多次的風險。達雷妥尤單抗在獲得優先評審的情況也用了一年才獲批上市，預計CPT上市大概率在2023年，甚至更延后。而海特提升至持股比例至80%以上還要等上市2年，最早兌現也到了2025年，幾年后R/R MM市場的競爭格局是如何還很難說，目前來看預計將是競爭比較激烈的。
集采預期之下 MM市場或不容樂觀
由于多發性骨髓瘤目前無法治愈，但漿細胞是分化成熟的B細胞，所以MM是一種惡性程度較低的疾病，近些年，隨著以硼替佐米、來那度胺等的廣泛應用，患者中位生存期（mOS）延長至七八年。由于MM多發于70歲以上的老年人，所以很多患者最終離世可能不是因為MM，而是其它疾病，所以MM有可能像糖尿病一樣，成為慢性病。
因此，理論上MM市場是有望穩步增長的。數據顯示，美國黑人發病率最高、其次是白人，亞裔發病率最低，我國MM發病率為1-1.4/10萬人，患病人數約10.2萬，2019年市場規模僅57億元。根據Datamonitor Healthcare預測，國內2030年市場規模將達到267億元，年復合增長18%。
但近期關于MM市場最大的藥物來那度胺在國內集采的預期愈來愈強烈。
硼替佐米、來那度胺作為MM最主要的一線用藥，目前在國內的專利均已過期。其中硼替佐米有包括豪森、齊魯、正大天晴、石藥、億帆等具有仿制藥。硼替佐米也已在第四批國家集采中，單支價格也從1500元降至600元。
而來那度胺國內已有豪森、齊魯、揚子江、正大天晴和北京雙鷺5家企業獲批生產來那度胺膠囊，且均已通過一致性評價，此外，目前正在申報的還有企業還有10多家。來那度胺競爭異常激烈，雙鷺藥業(002038)的仿制藥較原研降價超80%。
（資料來源：醫藥魔方，網絡）
2020年4月，日照市醫保局發文稱2020年第一批集中帶量采購議價談判工作順利結束，其中，來那度胺赫然在列。地方集采一般被認為是國采集采的試水，盡管沒有進入第五批國家集采，但這給市場釋放了一個信號：來那度胺離國家集采不遠了。
由于MM的復發仍難以克服，因此即便是疾病穩定的患者，也應該接受鞏固和維持治療，因此，基礎一線用藥進入集采大幅度降價，對于MM患者的鞏固和維持治療來說是好消息。因為維持治療一般采用廉價、方便、耐受性好的藥物，維持治療的藥物包括糖皮質激素、α-干擾素、沙利度胺、來那度胺及硼替佐米。
因此，對于單個MM患者來說，前端和復發治療需要嘗試新的技術和靶點，但進展到后期基本都是鞏固、維持治療，最后的姑息治療，而這個類似于慢性病的領域CPT是沒有市場的。即使在前端治療領域集采后的VRD方案（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）的價格優勢也顯現出來了。
CPT三線治療競爭激烈 速度越慢越被動
目前，國內多發性骨髓瘤的治療進展是非?？焖伲旧弦鷩馔?。免疫調節藥物（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和CD38單抗是MM治療的三大基石藥物，聯合療法則作為MM標準治療方案。
NCCN推薦一線治療方案為PI（“佐米”類）及/或IMiD（“度胺”類）及/或anti-CD38mAb聯合地塞米松和化療的組合用藥，根據患者年齡、身體狀況及疾病風險因素選擇不同藥物。針對復發/難治MM患者，優先推薦與先前治療作用機制不同的一線組合，并納入其他治療方案。
（資料來源：NCCN指南）
CPT的適應癥是既往接受過2種及以上方案治療的R/R MM患者，作為三線治療備選方案，“CPT+沙利度胺+地塞米松 ”與“安慰劑+沙利度胺+地塞米松”相比有顯著療效并不意外，mPFS（5.5個月 vs． 3.1個月）。
但是三線方案面對的競爭是“泊馬度胺+硼替佐米、地塞米松”（mPFS為13.7個月）、“伊莎妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松”（mPFS為17.6個月）、“達雷木單抗+泊馬度胺+地塞米松”（mDOR為13.6個月）等競爭差距是比較明顯的，且正大天晴的泊馬度胺也已進入醫保。
此外，潛在競爭對手也是蠢蠢欲動。
靶向小分子除了靶向蛋白酶體“佐米”類藥物外，研發所涉及的創新靶點包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等，諾華的帕比司他、德琪的Selinexor、亞盛的APG-2757均在開展臨床。
靶向生物藥，強生領跑CD38單抗，賽諾菲、天境緊跟其后。除單抗以外，ADC藥物Blenrep、肽偶聯藥物（PDC）melflufen也在去年與今年相繼獲批末線治療，雙抗等也都進入臨床。
面對強手如林的R/R MM領域，留給海特生物的時間不多了。
