作 者丨季媛媛
編 輯丨徐旭
圖 源丨圖蟲
當下我國已經成為PD-1產品開發競爭最為激烈的市場之一。國內除2款進口外，算上今年8月獲批的康方生物/正大天晴PD-1、譽衡藥業(002437)/藥明生物PD-1，國產獲批上市的PD-1單抗已達6款。據西南證券(600369)統計，國內已經有85個獨自研發或合作研發的PD-1產品，預計未來2-3年國內上市的PD-1單抗將達到15個。
隨著恒瑞、百濟、信達、君實四大國產PD-1多項新增適應癥被納入醫保目錄，國內PD-1市場這四家已經牢牢占據了領先位置，后入局者想要分一杯羹挑戰不小。
然而，哪怕市場競爭進入白熱化階段，依舊有企業將目光瞄準了這一塊蛋糕。
9月16日，復宏漢霖（2696.HK）宣布公司自主研制的創新型PD-1抑制劑斯魯利單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的上市注冊申請獲得國家藥監局受理。
斯魯利單抗針對經標準治療失敗的、不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型（MSI-H）實體瘤適應癥的上市注冊申請（NDA）于2021年4月獲NMPA受理，并被納入優先審評審批程序，有望成為國內首個治療MSI-H實體瘤的抗PD-1單抗。
近日在復宏漢霖公司全球研發日活動上，復宏漢霖董事長、執行董事兼首席執行官張文杰在接受21世紀經濟報道記者采訪時透露，斯魯利單抗預計半年后獲批，目前在價格的制定策略上尚且不便透露。不過，對于該藥的定價策略，公司會把患者的需求以及企業的可持續發展作為綜合考量因素。
弗若斯特沙利文數據顯示，2018年全球PD-(L)1抑制劑的市場規模為163億美元，到2023年預計將達639億美元。而在中國，預計2023年PD-(L)1抑制劑的市場規模將達664億元人民幣，2030年則將增長至988億元人民幣。
“對于PD-1進入醫保砍價，最開始大家都感覺較為殘酷，但經過一段時間的觀察，從目前的情況來看，可以說愈趨溫和。而復宏漢霖的PD-1商業化布局，也將聚焦差異化的策略，很幸運，斯魯利單抗的臨床數據已經與現有產品具有一定的差異化能力，接下來，復宏漢霖將依靠準入、市場、銷售等方面的努力，不斷發力。”張文杰說。
發力“網紅”市場，聚焦龐大的患者人群
在適應癥的選擇上，復宏漢霖首先瞄準了患者人群最為龐大的肺癌領域。據GLOBOCAN 2020數據顯示，肺癌是全球發病率第二大、死亡率第一的惡性腫瘤，也位居中國腫瘤發病率和死亡率榜首。2020年我國約有超過81萬新發肺癌病例，占癌癥新發病例的17.9%。SCLC是肺癌中惡性程度最高的亞型，占肺癌總數的15%-20%，分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌。多數患者在確診時已處于廣泛期，該類患者臨床病情惡化快，總體預后不良。
而過去的20年間，依托泊苷聯合卡鉑或順鉑長期是ES-SCLC患者的標準一線治療，幾乎所有一線化療廣泛期患者在一年內復發，中位OS約10-11個月。免疫檢查點抑制劑的出現為臨床帶來新希望，目前抗PD-L1單抗聯合化療被最新版NCCN指南和CSCO指南推薦為ES-SCLC一線治療方案，數據顯示，抗PD-L1單抗組中位OS約12-13個月左右，化療組中位OS約10個月。
但如今，免疫治療在ES-SCLC領域的應用仍面臨一系列挑戰，近年來多款PD-1產品在SCLC領域接連折戟，未使ES-SCLC患者真正獲益，迫切需要更為有效的PD-1抑制劑一線治療方案，打破目前SCLC治療窘態。
對此，上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授對21世紀經濟報道等媒體介紹，肺部腫瘤如今以免疫治療為主，特別在PD-L1高表達人群中，PD-1有望實現Chemo-free，并且能夠獲得比較理想的療效。這就要求臨床繼續探索PD-1與其他治療手段有效組合，以安全性和療效為基礎，激勵更多高效的聯合治療模式產生。
也是基于此，由吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任程穎教授擔任主要研究者的國際多中心臨床研究ASTRUM-005啟動，試驗在中國、歐盟波蘭、俄羅斯、土耳其、烏克蘭、格魯吉亞等多個國家共開設128個試驗中心，入組585例受試者，其中約31.5%為高加索人。納入的受試者按照2:1的比例隨機分為兩組，分別靜脈注射斯魯利單抗或安慰劑聯合化療，每三周一次，直至疾病進展、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意，或出現方案規定的其他原因（以先發生者為準）。
本研究的主要目的為比較兩種給藥方案一線治療ES-SCLC患者的臨床有效性，次要目的為評估兩種給藥方案的安全性及耐受性。主要終點為總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、PFS2、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、安全性、藥代動力學特征和免疫原性等。截止2021年10月22日，ASTRUM-005研究共入組585名合格的受試者（斯魯利單抗組：n=389；安慰劑組：n=196），中位隨訪時間為12.3個月。
而根據復宏漢霖在研發日上公布的數據，研究結果顯示，斯魯利單抗聯合卡鉑-依托泊苷在總體人群和中國亞組均可延長中位總生存期（OS），斯魯利單抗組和安慰劑組的總人群中位OS分別為15.38個月和11.10個月，總人群降低死亡風險達38%（中國亞組達41%），p <0.001，兩個給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。這一結果標志著斯魯利單抗有望成為全球首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗，為小細胞肺癌患者提供全新的治療選擇。
“對于免疫治療而言，PD-1與什么結合成為臨床越來越關注的話題，在此方面，臨床門檻也會越來越高。國家藥監局也出臺了‘以患者獲益’為原則的臨床試驗指導原則，也就是說，將來參照系一定是化療+免疫，這是基礎。而現有的免疫治療方面的研究也都是跟化療作為對照組。但這個時代已經過去了，將來PD-1聯合化療、聯合抗血管、聯合其它PD-1，如何安全有效地組合，或是篩選獲益人群，都將成為努力的方向和目標。”韓寶惠教授說道。
“我們是一個以病人需求為驅動，找到病人訴求、解決病人訴求為最后主旨的一個Biopharma公司。我們目前的臨床開發主要聚焦肺癌、消化腫瘤和乳腺癌等大癌種，目前在肺癌領域已經實現了一線全面臨床布局，并依托公司全面豐富的管線，積極探索PD-1斯魯利單抗與其他自有VEGF、EGFR和BRAF等靶點產品聯合治療方案，全方位布局各疾病領域。” 復宏漢霖總裁朱俊補充道。
繞不開的商業化，產能等成重點競爭方向
目前中國腫瘤市場的規模大約是全球的十分之一，但是患者基數遠超過這個比例。最近幾年，創新腫瘤藥上市速度已經大大加快，但是患者可及度很難一夜之間提高。當然，醫保價格談判也使得跨國藥企的藥品價格相比歐美市場會更低，大部分跨國藥企也已經比較認同以量換價的策略。
這也使得，在PD-1領域，盡管默沙東及百時美施貴寶的K藥及O藥率先入局，但是依舊會出現信達、百濟等第一批初步形成規模的生物醫藥的企業，此外，更多的本土生物科技公司正在嶄露頭角，從研發階段進入商業化落地階段。
針對這一競爭形勢，有業內人士對21世紀經濟報道記者表示，新興生物醫藥企業將從單純的研發驅動進入企業商業運營，團隊擴張，資本市場運作等更為復雜的階段，接受真正的市場考驗。因而，為了盡可能的搶占市場份額，在龐大的市場爭奪戰下，PD-1價格戰也將成為國產藥企的主要戰略方向之一。
目前，君實、信達、恒瑞、百濟神州這四款獲批上市的國產PD-1，算是搶得先機全部被納入醫保。然而，降價競爭幾乎無可避免。特別是在近日，康方生物PD-1在宣布上市后，傳出的年費用是“3.9萬元”，被業內形容為“價格屠夫”。面對“拼殺”日益激烈的PD-1市場，企業如何能夠脫穎而出也成為各家聚焦的重點話題，臨床數據的有效性是一方面，如何更有效的推動臨床轉化更是舉足輕重。
對此，在百濟神州科創板上市新聞發布會上，百濟神州總裁、首席運營官兼中國區總經理吳曉濱對21世紀經濟報道記者等表示，一方面，需要將商業化的團隊和研發團隊緊密配合在一起，并與最新的科學和臨床發展緊密連接；另一方面，需要建立廣闊市場的團隊，在推動醫聯體政策的基礎上，將北京、上海、廣州等一線城市的三甲醫院與基層縣級醫院進行資源互通，以此提高地級市、縣級醫院的腫瘤防、治、診斷水平。
在百濟神州將目光瞄準商業化團隊推動之際，復宏漢霖也在進一步加大商業化投入。根據公開資料顯示，斯魯利單抗為復宏漢霖自主研發的創新型抗PD-1單抗，其針對經標準治療失敗的、不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型（MSI-H）實體瘤適應癥的上市注冊申請（NDA）于2021年4月獲NMPA受理，并被納入優先審評審批程序，有望于2022年上半年獲批上市，成為國內首個治療MSI-H實體瘤的抗PD-1單抗。
“我們現在已經開始搭建PD-1團隊，明年大概會構建約200人的團隊，后續PD-1的適應癥將會進一步擴展，肺癌是我們的重點關注領域，目前非鱗狀非小細胞肺癌的上市申請也已經獲得國家藥監局受理。”張文杰稱，此外，產能也將成為復宏漢霖的一大競爭優勢。2021年是復宏漢霖進一步擴大綜合一體化生產平臺優勢的關鍵年份。
在產能方面，復宏漢霖首席運營官兼高級副總裁黃瑋介紹，公司持續推動三大基地產能建設，徐匯基地現有產能24,000L，截至2021年GMP生產批次突破300批；為完善后續產能規劃，松江基地（一）現已完成24,000L產能建設，松江基地（二）一期項目設計產能36,000L。2022年公司總產能有望達到48,000L，三年后更將達到84,000L。
其實，面對已經獲批的產品競爭，還有處于不同研發階段的眾多PD-1產品即將加入搶市場大戰。Insight數據也顯示，在PD-1市場，后續申報的藥物除了斯魯利單抗（復宏漢霖），還有杰諾單抗（嘉和生物）、以及普特利單抗（樂普生物），其中杰諾單抗遞交NDA的時間僅比康方/天晴的派安普利單抗晚2個月，有望在年內獲批。后續市場競爭會更加焦灼。
本期編輯 劉雪瑩 實習生 林曦瑩
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