甲狀旁腺是人體的分泌腺之一，其主要功能為分泌甲狀旁腺激素(PTH)，調節機體內鈣、磷的代謝。而甲狀旁腺功能亢進癥(以下簡稱甲旁亢)是甲狀旁腺激素分泌異常引起的一類內分泌疾病，在臨床上主要表現為高鈣血癥、情緒異常、骨質流失等癥狀。手術切除、藥物治療等傳統的治療手段效果有限，甚至存在術后瘤變等風險。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深港腦科學創新研究院楊帆團隊的最新研究成果發表于《自然·通訊》雜志。研究團隊歷時5年，創新性地將光遺傳技術運用于甲狀旁腺激素的分泌調控，并自主研發了鈣響應自動光調控系統，能夠實現對甲狀旁腺激素分泌的精準節律性調節，進而干預繼發性甲旁亢引發的骨丟失癥狀。
該研究拓展了光遺傳技術在骨與內分泌研究領域的應用，并為推進光遺傳技術的臨床轉化提供了科學依據。深圳先進院楊帆研究員、深圳市人民醫院腎內科張欣洲主任為論文的共同通訊作者;深圳先進院副研究員劉運輝、博士后張路與深圳市人民醫院胡楠博士為共同第一作者。
甲旁亢患者體內的血鈣“監測器”失靈
甲狀旁腺激素的分泌有著節律性的生理規律，當人體血鈣濃度降低時，甲狀旁腺激素分泌會升高，分別作用于骨、腎臟以及小腸等器官促進鈣的釋放與吸收，從而上調人體血鈣的濃度;而當血鈣濃度升高時，甲狀旁腺激素的分泌則會降低，從而促使血鈣回落至正常水平。在這個生理過程中，甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體起著“監測器”的作用，它能夠感受血鈣濃度，并實現對甲狀旁腺激素的分泌調控。
然而，在繼發性甲旁亢患者體內，這個“監測器”卻無法發揮作用，使得甲狀旁腺激素分泌異常，導致機體出現鈣磷代謝紊亂和骨丟失等癥狀。“此前尚無實現甲旁腺激素精準節律性調節的理想方法。”楊帆表示。
“在臨床治療中，目前針對甲旁亢的治療手段主要包括甲狀旁腺手術切除，或對患者施以藥物治療。以手術切除為例，增生的甲狀旁腺被切除后，盡管能減少甲狀旁腺激素的分泌，但不能精準節律性地調控甲狀旁腺激素分泌，患者的高鈣血癥和骨丟失癥狀也不能完全得到緩解。”張欣洲表示。
用光遺傳技術實現甲狀旁腺激素節律性調節
一直以來，楊帆團隊致力于神經調控骨代謝的研究，此次研究團隊與深圳市人民醫院合作，在繼發性甲旁亢患者來源的樣本中發現，利用光遺傳學手段能夠精準地調控甲狀旁腺激素的分泌。
“光遺傳手段是一種光控技術，當我們通過病毒載體將光敏感蛋白‘運送’進甲狀旁腺主細胞后，以光刺激的方式能夠激活細胞內的分子通路，有效抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，實現對甲狀旁腺激素的精準調控。”劉運輝表示。
為研究光調控甲狀旁腺激素分泌的生理意義，研究人員分別建立了低鈣高磷飲食誘導的繼發性甲旁亢大鼠模型和人源甲狀旁腺組織移植的裸鼠模型。實驗結果表明，光敏感蛋白可以在動物的甲狀旁腺上進行表達，通過光調控可以有效抑制甲旁亢動物模型的甲狀旁腺素分泌。研究人員進一步開發了鈣響應自動光調控系統，該系統能夠幫助甲狀旁腺細胞自動響應細胞外的血鈣濃度變化，進而實現對甲狀旁腺素的生理性調控。
“更為重要的是，我們通過節律性地抑制甲狀旁腺激素分泌，有效調節了骨重塑進程，促進骨的生成并抑制骨吸收;研究發現，利用光調控甲狀旁腺組織后，小鼠松質骨的成骨細胞數量增加，破骨細胞數量下降。”楊帆說，利用光遺傳技術實現甲狀旁腺激素節律性調控，能夠有效干預骨代謝，改善甲旁亢動物模型的骨丟失，為臨床干預甲狀旁腺激素分泌異常增高導致的骨丟失提供新思路、新方法。
一直以來，光遺傳手段常被用于研究和解析大腦神經環路，拓展光遺傳手段的臨床應用是業內關注的重要方向。此次研究團隊創新性地將光遺傳技術用于研究調控甲狀旁腺激素分泌，不僅在臨床上拓展了光遺傳技術的應用領域，更為研究臨床疾病的治療手段提供了新思路。
楊帆表示，研究團隊將進一步與醫院緊密合作，推動光遺傳技術調控甲狀旁腺激素的臨床轉化，為甲旁亢等相關疾病的治療提供更切實的幫助。(丁寧寧 劉傳書)
